By Emily Mullin, WIRED US

2024년 8월 22일(현지 시각), 라누자 파티올리(Lanuza Faccioli) 연구원과 후지핑(Zhiping Hu) 연구원이 피츠버그 시내의 어느 한 병원 수술실에서 검은색과 흰색 플라스틱 냉각기를 조작했다. 냉각기 안에는 기증자의 건강한 간을 이식할 예정인 47세 남성 환자의 신체에서 제거한 상처가 심한 간이 있다.

환자가 이식술을 피할 방법이 있을까? 피츠버그대학교 알레한드로 소토 구티에레즈(Alejandro Soto-Gutiérrez) 박사가 이끄는 연구팀의 일원인 파치올리 연구원과 후 연구원은 위의 사례처럼 손상 수준이 심각한 간이나 신장, 심장, 폐 회복을 시도한다. 연구팀은 일부 코로나19 백신 제조 시 사용된 기술인 메신저 RNA(mRNA)로 영구 손상된 장기가 회복하여 다시 제 기능을 하도록 재생하는 일을 목표로 한다. 연구팀은 간 기증자가 적은 상황에서 mRNA가 언젠가 이식술의 대안이 될 수 있다고 판단했다. 간 질환 말기 환자를 피실험자로 모집하여 mRNA를 이용한 손상된 간 회복 임상시험을 시작할 계획이다.

알코올 섭취, 간염, 지방간 등은 시간이 지나면서 간 손상을 유발하는 요인이다. 간은 손상 수준이 심각할 때 정상적인 기능을 하지 못한다. 소토 구티에레즈 박사는 “그동안 간 질환 말기 환자의 간 건강을 되돌릴 방법이 없는 것으로 알려졌다. 하지만 이번 연구로 사실이 아니라는 사실을 발견했다. 말기 환자의 간도 회복할 수 있다”라고 말했다.

소토 구이테레즈 박사 연구팀은 쥐와 피츠버그대학교 의학센터에서 이식술을 받은 환자의 장기를 두고 실험을 진행했다. 피스버그대학교 의학센터는 미국 내 이식술을 가장 많이 진행하는 곳이다. mRNA를 설계하여 인간의 간으로 전달하는 데 도움을 주고자 mRNA 연구를 선도한 공을 인정받아 2023년 노벨 생리의학상을 수상한 펜실베이니아대학교 역학 교수이자 전문의인 드루 와이스먼(Drew Weissman)과 협력했다. 소토 구티에레즈 박사는 와이스먼 교수와 함께 2024년 4월, 환자의 의약품 개발 목표로 출범한 복제의학센터(Center for Transcriptional Medicine)를 이끌고 있다.

필자는 연구소를 방문한 날, 신선한 간을 보관한 병원체 연구소에 도착할 때까지 파치올리 연구원과 후 연구원을 따라 복잡한 통로를 이동했다. 연구팀은 병원체 연구소에서 특정 간을 예측했다. 간에 실험용 mRNA 치료법을 적용한 뒤에는 며칠간 기능을 유지하도록 산화된 욕조에 담았다.

건강한 간은 부드러운 적갈색 스펀지와 같은 모습이다. 그러나 외과의사가 냉각기에서 꺼낸 간은 단단한 대리석 형태의 보호막을 씌운 듯한 모습이었다. 간 질환 말기 증상인 간경변증의 증거이다. 시간이 지나면서 환자의 상처 조직이 건강한 간세포를 대체하여 간 기능이 중단된다. 이식술이 유일한 해결 방법이었다.

간은 이식술 수요가 두 번째로 가장 많은 조직이다. 2023년, 미국에서 진행된 간 이식술은 총 1만 660회로 집계됐다. 간 기증자가 꾸준히 증가한 것이 그 부분적인 원인이었다. 살아있는 간을 이식할 때 건강한 인간의 간 일부를 떼고는 환자에게 이식한다. 이식술 자체가 증가했어도 건강한 간을 새로 이식 받아야 할 환자 모두 제때 이식술을 받지는 못한다. 다른 건강 문제 때문에 이식술 자격을 충족하지 못하는 사례도 있다. 이식술 대기 중 사망하는 사례도 적지 않다. 지금까지 기록된 데이터 중 가장 최근의 데이터인 2022년도 기준 미국 질방통제예방센터(CDC)의 간 이식 사망자 통계 분석 결과, 만성 간 질환 사망자 수는 5만 5,000명에 이르렀다.

살아있는 기증자의 인체에서 간 이식술을 받는 일이 가능한 이유는 간의 고유한 재생 능력 때문이다. 간은 신체 다른 부위보다 회복 능력이 뛰어나다. 간은 최대 90%가 제거되어도 제 기능을 할 수 있다. 그러나 질병과 생활습관 요인이 영구적인 손상 원인이 되어 간의 회복 능력을 해친다.
 
소토 구이테레즈 박사가 멕시코 과달라하라대학교에서 의학을 공부했을 당시 삼촌께서 간 질환을 앓다 사망하셨다. 이후 소토 구이테레즈 박사는 자신의 삼촌과 같은 환자를 치료할 방법을 찾는 데 몰두했다. 또, 전문의 경력 초기에는 일부 환자가 간 손상 후 장기간 병동에서 이식술을 기다린다는 사실을 알게 되었다. 반면, 간경변 환자는 비교적 무리 없이 단거리 이동이 가능하며, 정상적인 생활을 할 수 있다. 이에, 소토 구이테레즈 박사는 간의 다른 세포 차이점이 존재할 것이라고 확신했다.

소토 구이테레즈 박사는 피츠버그대학교 의학센터 이식술 전문의 이라 폭스(Ira Fox) 박사와 함께 유전자군의 표현에 변화를 줄 수 있는 통제 요인인 전사(transcription) 요인을 분석했다. DNA 전사는 손상된 장기를 재생할 수도 있는 요인이다. 유전자는 전사에 의존하여 장기의 여러 가지 기본 요소를 수행한다. 소토 구이테레즈 교수와 폭스 박사는 이식술을 받은 환자가 기증한 손상된 간 400종 이상을 분석했다. 정상인이 기증한 건강한 간을 통제 집단으로 두고 비교했을 때 간 개발 및 기능의 8가지 전사 요인을 발견할 수 있었다.

특히, 주요 통제 패널 역할을 하여 간세포의 유전자 표현 상당 부분을 조절하는 HNF4 알파를 집중 분석했다. 건강한 간세포의 HNF4 알파 수치와 다른 통제 대상이 된 단백질 수치 모두 측정할 수 있었다. 반대로 간경변이 진행되어 손상된 간에는 HNF4 알파가 거의 존재하지 않았다.

연구팀은 간세포의 전사 요인을 얻을 방법이 필요하여 mRNA에 주목했다. 일부 코로나19 백신에 적용된 것처럼 mRNA는 전사 요인을 포함한 단백질 생성 지시 사항을 운반하는 분자이다. 코로나19 백신 제조 과정에서 바이러스 일부분의 mRNA 코덱은 스파이크 단백질로 알려졌다. 인간의 팔에 백신을 주입하면, mRNA가 세포에 진입하여 단백질 생성 과정을 방해한다. 신체는 스파이크 단백질을 외부 물질로 인식하고는 그에 맞설 항체를 비롯한 방어 체계를 형성한다.

대신, 소토 구이테레즈 교수 연구팀은 손상된 장기의 시간을 되돌리고자 mRNA를 활용한다. 와이스먼 교수는 “mRNA를 활용하면, 손상된 간세포를 회복할 수 있는 단백질을 전달한다는 점을 제안한다. 간 질환 말기 환자를 치료하면서 간 기능이 영구적으로 혹은 적어도 이식술 전까지 제 기능을 하도록 하고자 한다”라고 말했다. 외부 단백질에 면역 반응을 생성하도록 지시사항을 전달하는 대신 전사 요인인 HNF4 알파의 유전자 코드를 전달한다.

2021년, 인간의 간세포 회복 접근 방식을 설명하는 연구 논문이 게재되었다. 이후 연구팀은 간경변과 간 손상을 겪은 실험용 쥐를 대상으로 mRNA 치료법을 실험했다. 연구팀은 실험용 쥐를 3일 단위로 총 3주간 치료했다. 별도의 치료가 없는 실험용 쥐를 통제집단도 별도로 두었다. HNF4 알파가 주입된 실험용 쥐의 간이 활성화되었다. 치료를 받지 않았던 통제집단은 예상할 수 있었던 질병 진행 상황대로 간 기능이 계속 저하되다가 결국에는 죽음을 맞이했다. 치료를 받은 실험용 쥐는 mRNA 치료 6주 뒤에도 살아남았다. 실험 결과는 동료 심사가 아직 완료되지 않았다.

연구팀의 mRNA를 이용한 인간의 간 치료 방식은 이식술의 필요성을 없애기도 한다. 필자는 이 과정을 직접 지켜보았다. 살아있는 실험용 쥐와 달리 인간에게 이식된 간은 이식술을 완료하고 몇 주 뒤의 상황을 관측할 수 없다. 간은 신체에서 제거되자마자 재빨리 회복되어 mRNA 치료가 적용되었다. 간은 보존액 속에서 약 4일간 정상적인 상태로 보존할 수 있다. mRNA 치료 6시간 뒤 HNF4 알파 수치가 상승한 뒤 2~3일간 유지되었다. HNF4 알파 수치가 최고치를 기록했을 때 알부민(albumin)과 같은 다른 기본적인 간 단백질 수치도 상승하기 시작했다. 소토 구티에레즈 교수는 단백질 수치 유지가 환자의 이식술 필요성의 차이를 좌우하는 요인이라는 점에서 중요하다고 설명했다.

소토 구이테레즈 교수는 환자가 시설에서 mRNA 치료법을 주 1회 혹은 일주일 이상 간격을 두고 받고, 환자가 바로 귀가할 수 있는 것이 이상적이라고 말했다. 그러나 연구팀은 초기에 병원에 입원한 환자처럼 중증 환자를 대상으로 mRNA 치료 실험을 진행하면서 안전을 확인하기 시작했다. 연구팀은 실험 쥐와 환자의 간을 대상으로 진행한 실험 데이터를 수집하여 조만간 미국 식품의약청(FDA)에 임상시험 신청서를 제출할 예정이다.

간이 mRNA 치료법의 첫 번째 치료 대상이지만, 폭스 박사는 같은 방식으로 다른 장기도 회복할 수 있다고 본다. 폭스 박사는 “손상된 간 치료법으로 택한 mRNA 치료법이 다른 손상 장기 치료 효과도 있는지 궁금하다”라고 말했다. 현재 연구팀은 만성 폐쇄성폐질환 환자의 폐와 만성신장질환 환자의 신장에서도 비슷한 전사 요인을 찾는 중이다.

이번 연구와는 관계가 없는 노스웨스턴대학교 간 이식술 전문의 조쉬 레비츠카이(Josh Levitsky) 박사는 만성 간 질환의 새로운 치료법이 절실히 필요한 상태라고 말했다. 레비츠카이 박사는 “재생과 손상된 간 기능 복구라는 개념은 임상연구가 확대된다면, 의학계의 판도를 바꿀 수 있을 것이다”라고 평가했다.

그러나 여전히 해결하지 못한 의문점도 많다. 어느 정도의 손상을 회복할 수 있을까? 환자는 무제한으로 치료를 받아야 하는가? 간 회복 수준이 이전에 손상된 간 건강을 되돌리기 충분한가? 간을 정상적인 상태로 되돌릴 수 있을까?

레비츠카이 박사는 “mRNA 치료법은 여러모로 유망하지만, 임상 개발 단계는 오랜 시간이 걸릴 것이다”라고 말했다.

** 위 기사는 와이어드US(WIRED.com)에 게재된 것을 와이어드코리아(WIRED.kr)가 번역한 것입니다. (번역 : 고다솔 에디터)

<기사원문>
The Next Frontier for mRNA Could Be Healing Damaged Organs